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    • 专利摘要:
    本發明係相關於用於人類乳突病毒關聯癌症之治療用途的以黃酮衍生物取代的吡咯啶，其以結構式（I）之化合物，或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物表示。本發明亦相關於人類乳突病毒關聯癌症治療的包含結構式（I）之化合物的藥學組成物。
    公开号:TW201302735A
    申请号:TW101122607
    申请日:2012-06-25
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Swati Ajay Piramal；Muralidhara Padigaru；Veena R Agarwal；Gandhali Ashwin Deshpande
    申请人:Piramal Healthcare Ltd；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    治療關聯人類乳突病毒癌症之化合物
    本發明係相關於用於人類乳突病毒關聯癌症（HPV）之治療用途的以黃酮衍生物取代的吡咯啶，其以結構式（I）之化合物（如同本文所描述的），或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物表示。本發明亦相關於用於人類乳突病毒關聯癌症治療用途之包含結構式（I）之化合物的藥學組成物。
    人類乳突病毒（HPV）為感染鱗狀上皮細胞之圓形、無套膜的dsDNA病毒。HPV通常經由皮膚的破裂處進入身體，然後感染皮膚層的細胞。HPV係經由皮膚對皮膚接觸而傳播。HPV感染可經由傷口或經由與受感染者之性行為而獲得。此包括親吻或接觸受感染區域之皮膚以及性交。帶有生殖器HPV感染的母親亦可能在分娩期間傳播病毒給嬰兒。HPV為多於120種相關病毒的群組，已知其33%感染生殖道（Microbiology and Molecular Biology Reviews,2004, 68 (2):362-372）。人類乳突病毒的某些類型能夠將正常細胞轉變為可能繼續形成癌症的不正常細胞。因此，這些病毒被歸類為高風險類型與低風險類型。高風險HPV係與癌症相關聯。生殖器HPV感染為非常普遍的並可能導致生殖器癌症。伴隨高風險HPV的持續性感染為子宮頸癌的首要原因。HPV感染亦導致肛門癌、陰門癌、陰道癌以及陰莖癌（Int. J. Cancer,2006,118(12): 3030–44）。高風險亞型為HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66以及68，最普遍者為HPV 16, 18, 31, 33以及45。進一步地，HPV的數個類型，特別是第16型，已被發現與頭頸部癌的一形式之HPV陽性口咽癌相關聯（N. Engl. J. Med.,2007, 356(19):1944–56）。高風險HPV產生兩腫瘤蛋白（oncoprotein）E6以及E7，其對於病毒複製為必需的。在人類的HPV感染期間，HPV E6蛋白質結合並且經由減少細胞歷經細胞凋亡之能力的泛蛋白（ubiquitin）媒介途徑而促進腫瘤抑制子p53的降解。HPV E7蛋白質結合並且降解視網膜母細胞瘤蛋白（pRb），其避免它抑制轉錄因子E2F，這造成細胞週期調控的喪失。據估計，HPV佔全世界所有癌症的大約5%（Int. J. Cancer, 2006, 118(12):3030–3044）。子宮頸癌為在全世界女性中第二普遍的癌症。大約86%的個案發生於發展中國家。子宮頸癌佔發生於女性的癌症的13%（World: Human Pappilomavirus and related cancers, summary report, November 2010）。持續性人類乳突病毒（HPV）感染現在被確認為基本上所有子宮頸癌的肇因。根據美國癌症協會（American Cancer Society），於2010年在美國大約12,000個女人診斷為此類型之癌症，並且大於4,000位將因而死亡。全世界每年近五十萬位女人診斷出子宮頸癌，每年奪去二十五萬條生命。外陰部以及陰道癌分別佔所有婦科癌症的大約3至5 %以及1-2 %，以及陰莖癌佔全美國所有癌症的大約0.2 %。僅管它們的低頻繁性，因為其對性行為的顯著影響，外陰部、陰道以及陰莖癌仍然為重要的疾病。雖然沒有單一病因因子，但與HPV感染具有強烈的關聯。HPV被認為是大約40%陰莖癌的原因。許多研究已顯示在陰莖癌中HPV第16與第18型的存在（Hum. Pathol., 1991, 22:908-913）。HPV亦為65%的陰道癌（International Journal of Cancer, 2009, 124(7):1626–1636）以及50%的陰門癌（Vaccine,2006, 24(suppl 3): S11–S25）之原因，並且HPV-16佔此兩種癌症大多數的HPV陽性個案（Obstet. Gynecol., 2009, 113(4):917-24）。HPV感染亦與肛門癌相關聯。據估計每年在美國於女性確診出大約1,600新個案以及於男性確診出大約900個案的HPV關聯性肛門癌。一般來說，HPV被認為佔了肛門癌的大約90%（International Journal of Cancer, 2009, 124(7):1626–1636）。值得注意的是HPV 16似乎佔了肛門癌的大部分。根據研究，於受評估肛門癌樣本中的百分之八十四測得HPV 16（New England Journal of Medicine, 1997, 337(19):1350-8）。頭頸部癌典型地意指頭頸部的鱗狀細胞癌。頭頸部癌佔了美國所有癌症的百分之三（A Cancer Journal for Clinicians,2010, 60(5): 277–300）。頭頸部癌係由其開始的區域而被確認。它們被典型地分類為：口腔、唾液腺、鼻竇、鼻腔、咽喉、鼻咽、口咽、咽下部、喉頭以及頸部上部的淋巴結癌症。口腔癌（舌頭的前三分之二、牙齦、頰黏膜、舌下口之底部、硬顎以及智齒後方的小區域）以及口咽癌（軟顎、舌根以及扁桃腺）為最常見之由HPV引起的癌症類型。研究已顯示口咽癌的大約60%係由HPV引起（Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention,2005, 14(2):467–475），特別是HPV16，其為一些頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的致病因子。HPV亦已與肺癌相關聯。根據已發布的文章，在肺癌中HPV的發生率為24.5%（Lung Cancer, 2009, 65: 13-18）。在中國進行的研究顯示在HPV陽性族群中相較於HPV陰性族群，肺部鱗狀細胞癌的風險為高出3.5倍，以及帶有陽性HPV-16的病人較陰性HPV-16者為高出16.9倍（Oncol. Rep., 2009, 21(6):1627-32）。人類乳突病毒的角色亦於廣泛的其他惡性腫瘤中被提出，特別是在全世界皮膚白皙的人口中最常見的非黑色素瘤皮膚癌。皮膚癌很少是致命的並且佔所有癌症死亡的不到1%。然而，其於公共健康的影響仍然是相當大的。HPV在人類皮膚癌的關聯首先於罕見遺傳疾病疣狀表皮發育障礙（epidermodysplasia verruciformis）的病人中被證實（Journal of National Cancer Institute Monographs, 2003, No. 31）。HPV亦關聯於結膜的上皮內腫瘤形成（intraepithelial neoplasia）10-80%以及於62-100%的結膜、眼瞼以及淚囊之侵襲性癌（IARC Monographs, 64:130）之中。HPV與結膜乳突瘤（conjunctival papilloma）之間有強烈的關聯。HPV第6/11型為結膜乳突瘤中最常見的HPV類型（Br. J. Ophthalmol.,2001, 85:785-787）。HPV 6、11以及13典型地被標記為低風險的，因為這些類型的感染具有低致癌潛力並且通常造成例如生殖器疣（技術上稱為尖性濕疣（condylomata acuminata））之良性病變的生成以及子宮頸輕度發育不全（mild dysplasia of the cervix），HPV 6以及11亦與結膜乳突瘤相關聯。儘管生殖器HPV感染的高發生率以及其與惡性腫瘤疾病的關聯性，卻無有效的針對HPV感染之抗病毒療法。GardasilR以及CervarixR為現今市場上對最常見的高風險HPV（HPV 16與18）的兩個疫苗。然而，它們僅為預防性的類型並且不治療存在的HPV關聯性癌症。此外，高昂的花費、社會接受度的議題以及疫苗被提供所藉之健康照護系統中的限制限制了此疫苗對於女性之可得性，特別是在最常發現HPV關聯性會陰癌（anogenital cancer，與肛門與生殖器相關者）的發展中國家中。因此仍然有識別其它較不昂貴且更普遍可得的預防及/或治療HPV關聯性癌症的方法之需求。發明者已驚人地發現以黃酮衍生物取代之吡咯啶針對HPV關聯性癌症是有效的。本文所描述之發明係提供由結構式（I）（如同本文所描述的）表示的以黃酮衍生物取代之吡咯啶，以用於人類乳突病毒關聯性癌症之治療。
    根據本發明的一方面，提供了結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物之用途，以用於人類乳突病毒關聯性癌症的治療。 根據本發明的另一方面，提供了結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物之用途，以用於HPV關聯性癌症的治療，其中該癌症為肛門癌, 陰門癌, 陰道癌, 陰莖癌, 子宮頸癌, 頭頸部癌(例如口咽癌以及口腔癌)、肺癌、非黑色素瘤皮膚癌或結膜癌。根據本發明的又另一方面，提供了結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物之用途，以用於子宮頸癌的治療。根據本發明的另一方面，提供了人類乳突病毒關聯性癌症之治療方法，其包含將治療有效量之結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物給藥予其需要的患者。根據本發明的另一方面，提供了在一患者中與HPV相關聯之癌症的治療方法，其中該癌症係選自肛門癌、陰門癌、陰道癌、陰莖癌、子宮頸癌、頭頸部癌(例如口咽癌以及口腔癌)、肺癌、非黑色素瘤皮膚癌或結膜癌，其包含將治療有效量之結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物給藥予其需要的患者。根據本發明的又另一方面，提供了子宮頸癌的治療方法，其包含將治療有效量之結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物給藥予其需要的患者。根據本發明的另一方面提供了一藥學組成物，其包含治療有效量之結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物，該藥學組成物關聯於藥學上可接受的載體而用於與HPV相關聯之癌症的治療。根據本發明的另一方面提供了一藥劑的製造方法，其包含對與HPV相關聯之癌症的治療有用的結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物。本發明的其他方面與進一步可實行性的範圍將由下列的詳細描述而變得明顯。
    上文與下文所使用的一般用語除非另外指明，較佳地具有在此揭露內容的上下文的下列意義。因此，如同使用於本發明之上下文的一般用語之定義係提供於下：除非上下文中另外清楚指明，單數形式「一（a）」、「一（an）」以及「此（the）」包括複數指稱。將會被理解的是，「取代（substitution）」或「以…取代（substituted with）」包括隱含之但書(該但書是此類取代係根據被取代之原子以及取代物之容許原子價)，以及代表穩定的化合物，其不容易經歷例如重組（rearrangement）、環化（cyclization）、脫去作用（elimination）等的轉換。該用語「C1-C4烷基」意指飽和脂肪族的自由基團，其包括包含由1至4碳原子之直鏈或支鏈。烷基基團的範例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、二級丁基、叔丁基以及諸如此類。該用語「C1-C4烷氧基」意指如同上述定義之經由氧連結連接至分子的其他部分之烷基基團。烷氧基的範例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基以及諸如此類。該用語「鹵素」意指氟、氯、溴以及碘。如同本文中所使用之該用語「羥基（hydroxy）」或「羥基（hydroxyl）」意指-OH基團。如同本文中所使用的該用語「治療有效量」意指由結構式（I）所表示的化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物之量，其在被給藥予需要此類治療的病患時，足以抑制人類乳突病毒（HPV）之活性，從而減少、治療或緩解經由HPV媒介之疾病。如同本文中所使用的該用語「HPV」或「人類乳突病毒」意指能夠感染哺乳動物的乳突瘤病毒家族之病毒的一員。除非另外指明，該用語包括高風險類型以及低風險類型HPV兩者。如同本文中所使用的該用語「病患（subject）」意指對由HPV媒介之疾病治療有需要的動物，其較佳地為哺乳動物，最佳地為人類。在本發明之上下文中該用語病患可與該用語病人（patient）交互使用。如同本文中所使用的該用語「哺乳動物」係意圖包含容易受到人類乳突病毒之感染的人類，以及非人類的哺乳動物。非人類的哺乳動物包括但不限於家畜，例如牛、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠以及小鼠，以及非家畜。關於在一病患(較佳地為哺乳動物，更佳地為人類)中的HPV關聯性癌症之該用語「治療（treat）」或「治療（treatment）」或「治療的（treated）」包括：(i) 癌症的抑制，即阻止癌症的發展；(ii) 降低癌症的回復或癌症的減緩；(iii) 癌症的改善，即，降低關聯於癌症的症狀之嚴重性；(iv) 在一定程度上地減輕關聯於癌症的一或更多症狀。如同本文中所使用的，該用語「藥學上可接受的」指的是必須相容於該配方的其他成分之載體、稀釋劑、賦形劑及/或鹽類，並且對其接受者是沒有害的。「藥學上可接受的」亦指在健全的醫療判斷之範圍內的組成物或劑量形式，其適於在動物或人類之用途而無過量的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，這相符於合理的利益/風險比率。本發明另包含結構式（I）之化合物的所有溶劑化物，舉例來說是水合物，以及伴隨結晶作用的其他溶劑形成之溶劑化物，例如酒精、醚、醋酸乙酯、二噁烷、二甲基甲醯胺或較低碳的烷基酮，例如丙酮，或其混合物。本發明的某些化合物可以非溶劑化以及溶劑化的形式存在，其包括水合形式。本發明的某些化合物可以多重結晶或非晶質（amorphous）形式存在。一般而言，所有物理形式係等同於本發明所設想的用途，並且用於本發明之範圍內。該用語「p53」意指扮演腫瘤抑制子的一核磷酸化蛋白質。 該用語「pRb」或「視網膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma）」意指在許多類型的癌症中功能異常之腫瘤抑制子蛋白質。該用語「負調控」意指部分地或全部地降低所指之活性或表現。在本發明的上下文中，該用語「腫瘤蛋白E6與E7之負調控」意指E6與E7個別表現等級之降低。該等級可經由本領域任何適合的方法測定，其包括西方墨點法。該用語「p53之正調控」意指腫瘤抑制子蛋白53的表現等級的增加。該用語「衰老（senescence）」意指細胞喪失其分裂能力的階段。該用語「細胞凋亡（apoptosis）」意指計畫性細胞死亡的自然程序。此為一自我破壞的過程，其中細胞使用特化的細胞機制以殺害自己。細胞分裂為膜結合之顆粒，其接著經由吞噬作用被消除。細胞凋亡為使多細胞動物能夠控制細胞數目並且消滅威脅動物生存的細胞之機制。該用語「轉錄」意指創造DNA序列之互補RNA複製品的程序。該用語「細胞週期停滯（cell cycle arrest）」意指在正常階段中的一個階段（G1、S、G2、M）期間停止在細胞週期進行的調控程序。帶有抗癌活性的化合物意指能夠抑制細胞增生或能夠誘發細胞死亡的物質。適合於本發明的組成物用途之抗癌劑的非限制性範例包括 (i) 微管破壞劑，例如紫杉烷類（taxane）以及紫杉醇（paclitaxel），(ii) 激酶抑制劑，例如伊馬替尼（imatinib）、厄洛替尼（erlotinib）以及BAY-43-9006，(iii)mTOR抑制劑，例如雷帕黴素（rapamycin），(iv) 抗腫瘤藥劑，例如卡鉑（carboplatin）、順鉑、奧沙利鉑（oxaliplatin）、吡喃葡醣苷（etoposide）以及氮烯咪胺（Dacarbazine），以及(v) 拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸替康（topotecan）以及伊立替康（irinotecan），(vi) 抗代謝藥物，例如阿糖胞苷（cytarabine）、氟尿嘧啶（fluorouracil）、吉西他濱（gemcitabine）、拓樸替康、羥基脲（Hydroxyurea）、硫鳥嘌呤（Thioguanine）、甲胺喋呤（Methotrexate），(vii) 抗生素，例如細胞毒性劑艾黴素（doxorubicin）、博來黴素（bleomycin）以及放線菌素（dactinomycin）。根據本發明的一方面，提供了結構式（I）之化合物，其中Ar為苯基基團，其為未被取代的或被1、2或3相同或不同的取代基所取代，該取代基係選自：鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基或C1-C4-烷氧基；或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物，以用於與HPV相關聯的癌症之治療用途。根據本發明的一方面，提供了結構式（I）之化合物的(+)-反式異構物，如同以下結構式（IA）所指的， 其中Ar為苯基基團，其為未被取代的或被1、2或3相同或不同的取代基所取代，該取代基係選自鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基或C1-C4-烷氧基；或其藥學上可接受之鹽類或其溶劑化物，以用於與HPV相關聯的癌症之治療用途。根據本發明的另一方面，提供了結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物，其中Ar為被1、2或3相同或不同的取代基所取代之苯基基團，該取代基係選自氯、溴、氟、碘、C1-C4-烷基或三氟甲基，以用於與HPV相關聯的癌症之治療用途。根據本發明的另一方面，提供了結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物，其中Ar為被1、2或3相同或不同的鹵素所取代之苯基基團，該鹵素係選自氯、溴、氟或碘，以用於與HPV關聯性癌症之治療用途。根據本發明的另一方面，提供了結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物，其中Ar為被氯所取代之苯基基團，用於與HPV相關聯的癌症之治療用途。根據本發明的另一方面，提供了結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像異構物，其中Ar為為被氯以及三氟甲基所取代之苯基基團，以用於與HPV相關聯的癌症之治療用途。本領域之技術人員將理解結構式（I）之化合物包含至少兩個掌性中心，並且因此以兩個不同光學異構物（即，(+)或(-)鏡像異構物）、兩個不同幾何異構物（順式與反式）以及4不同的非鏡像異構物的形式存在。包括消旋混合物的所有此類鏡像異構物、幾何異構物、非鏡像異構物以及其混合物包含在本發明之範圍內。結構式（I）之化合物之鏡像異構物可由揭露於以引用的方式併入本文的PCT申請出版號WO2004004632、WO2007148158以及WO2008007169的方法獲得，或是結構式（I）之化合物的鏡像異構物亦可經由本領域所熟知的方法，例如掌性HPLC以及酵素解析法而獲得。替代地，結構式（I）之化合物的鏡像異構物可經由使用光學上具活性的起始材料合成。結構式（I）之化合物的製造(其可以是藥學上可接受之鹽類的形式)，以及包含上述化合物之適合口服、直腸及/或腸外給藥的藥學組成物的製造係一般地揭露於PCT申請公開號WO2004004632，將其以引用的方式併入本文。如同本文上述所指明的，結構式（I）之化合物可以其鹽類的形式而使用。結構式（I）之化合物的較佳的鹽類包括醋酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、谷氨酸，乙醇酸，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、酮戊二酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽（palmoate）、過氯酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽以及為本領域之技術人員所知的其他酸加成鹽。因此，本發明的一方面在於，用於HPV關聯性癌症之治療用途的結構式（IA）之化合物係選自(+)-反式-2-(2-氯-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥基-甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽（本文中稱為化合物A）或(+)-反式-3-[2[(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽（本文中稱為化合物B）。化合物A與化合物B係揭露於WO2007148158並且分別特定地作為範例10以及範例44。用於HPV關聯性癌症之治療用途的結構式（IA）之化合物可以為(+)-反式-2-(2-氯-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥基-甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽（化合物A）。用於HPV關聯性癌症之治療用途的結構式（IA）之化合物可以為 (+)-反式-3-[2[(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽（化合物B）。與HPV相關聯的癌症係選自由肛門癌、陰門癌、陰道癌、陰莖癌、子宮頸癌、頭頸部癌例如口咽癌與口腔癌、肺癌、非黑色素瘤皮膚癌以及結膜癌所組成之群組。可將結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像立體異構物使用於子宮頸癌之治療。描述治療人類乳突病毒關聯性癌症的一方法，其包含給藥予需要其之病患治療有效量的結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像立體異構物。於一患者中的選自由肛門癌、陰門癌、陰道癌、陰莖癌、子宮頸癌、頭頸部癌(例如口咽癌與口腔癌)、肺癌、非黑色素瘤皮膚癌以及結膜癌所組成之群組的HPV關聯性癌症可以經由給藥予需要其的病患一治療有效量的結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像立體異構物而治療。可以經由給藥予需要其的病患一治療有效量的結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像立體異構物而治療子宮頸癌。本發明提供抑制HPV關聯性癌症的方法；其包含將受HPV感染的細胞與結構式（I）之化合物接觸。根據本發明的一方面，提供了抑制選自HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66與68之高風險HPV的方法，其包含將受HPV感染的細胞與結構式（I）之化合物接觸。在一具體實施例中提供抑制HPV16、18與31的方法，其包含將受HPV感染的細胞與結構式（I）之化合物接觸。根據此發明，於HPV之腫瘤蛋白可被負調控。該腫瘤蛋白可能是HPV上的腫瘤蛋白E6以及E7。此負調控可經由給藥予病患一治療有效量的結構式（I）之化合物而進行。抑制HPV上的腫瘤蛋白E6與E7為誘發細胞週期停滯、衰老或細胞凋亡的手段。HPV上的腫瘤蛋白E6以及E7可於轉錄等級被負調控。磷酸化蛋白p53可經由給藥一治療有效量的結構式（I）之化合物予需要的病患而活化。根據本發明的又另一具體實施例，提供了與HPV16相關聯的癌症之治療方法，其包含給藥予需要其之病患一治療有效量的結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像立體異構物。根據本發明的另一方面，提供了藥劑的製造方法，該藥劑係包含結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像立體異構物，其對於與HPV相關聯的癌症治療是有效用的。提供關連於藥學上可接受載體的藥學組成物，該藥學組成物包含治療有效量之結構式（I）之化合物、其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構物或非鏡像立體異構物。該組成物可包括至少一進一步的藥學上具活性之化合物，其中該進一步的藥學上具活性的化合物具有抗癌活性。該進一步的藥學上具活性的化合物可選自但不限於博來黴素、順鉑、拓樸替康鹽酸鹽、咪喹莫特（imiquimod）、波多菲利士（podofilox）、三氯醋酸鹽以及諸如此類。此藥學製劑可包含大約重量1至99%(例如大約5至70%)，或由大約5至大約30%的結構式（I）之化合物或其藥學上可接受之鹽類。在此藥學製劑中結構式（I）之化合物或其藥學上可接受之鹽類的活性成分之量正常地是從大約1至1000 mg。結構式（I）之化合物可以口服、陰道、陰門陰道、直腸、局部地或腸外（包括靜脈的、皮下的、肌肉的、血管的或注入法）給藥。結構式（I）之化合物可能必須經由對所治療症狀合適的任何途徑而給藥。將理解較佳的途徑可能隨病人的症狀而改變。意圖作為藥學用途的組成物可根據本領域所知藥學組成物的製造之任何方法而製備，例如Remington – The Science and Practice of Pharmacy(21stEdition)（2005）、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(11thEdition)（2006）以及Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(9thEdition), 由Allen et al.編輯，Lippincott Williams & Wilkins（2011）、Solid-State Chemistry of Drugs (2ndEdition)（1999），將其每個以引用的方式併入本文。描述於本文的組成物可能是適合作為口服給藥的形式，舉例來說為片劑或膠囊；作為腸外注射的形式（包括靜脈的、皮下的、肌肉的、血管的或注入法）舉例來說為無菌溶劑、懸浮液或乳劑；作為局部給藥的形式，舉例來說軟膏、霜劑、凝膠、乳液或火棉膠（collodion）；作為直腸、陰道或陰門陰道給藥的形式，舉例來說為栓劑、衛生棉條、陰道藥栓、霜劑、凝膠、膏、泡沫或陰道環。此組成物可局部地給藥至皮膚表面的外表面，例如陰門及/或至皮膚的周圍區域。此外或替代地，可將此組成物於陰道內給藥。作為口服用途，可將結構式（I）之化合物以舉例來說片劑或膠囊、粉末、分散粒劑或扁囊劑或以水溶液或懸浮液的形式給藥。在口服用途的片劑之情況下，通常使用的載體包括乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、滑石粉與糖，且例如硬脂酸鎂的潤滑劑通常被加入。作為以膠囊形式之口服給藥，有用的載體包括乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、滑石粉與糖。作為肌肉注射、腹腔、皮下以及靜脈的用途，通常採用結構式（I）之化合物的無菌溶液，並且應該適當地調整與緩衝溶液之pH。作為軟膏、霜劑，於水包油（oil-in-water）或油包水（water-in-oil）之鹼類中配製結構式（I）之化合物。可將陰道霜劑給藥以接觸陰道腔內之肌肉表面。作為直腸或陰道用途，可將結構式（I）之化合物以栓劑的形式給藥。栓劑由結構式（I）之化合物、合適的栓劑鹼類以及添加物(例如防腐劑、抗氧化劑、乳化劑以及諸如此類)所組成。合適的栓劑鹼類包括天然或合成的三酸甘油酯或石蠟碳水化合物。作為陰道用途，亦可將結構式（I）之化合物以陰道霜劑的形式給藥。口服給藥的組成物可以是片劑、口含劑、水性或油性懸浮液、顆粒、粉末、乳化劑、膠囊、糖漿或馳劑的形式。口服給藥之組成物可包含一或更多選擇之劑，舉例來說，甜味劑，例如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；以及保鮮劑，以提供藥學上可口的製劑。圍繞由滲透活性驅動化合物的選擇性滲透膜亦適合用於本發明之化合物的口服給藥。口服組成物可包括標準載具例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此類載具較佳地為醫藥等級。此外，包含於藥學組成物中的本發明之化合物的效用可被適當的配方延遲或拖延。舉例來說，化合物之緩慢可溶性丸劑可被製備並且包含於片劑或膠囊中。此技術可經由製作數個不同的溶解率之顆粒並且以顆粒混合物填充膠囊而改良。片劑或膠囊可以抵抗溶解一段可預測的時間的薄膜塗佈。甚至腸外製劑可經由將化合物溶解或懸浮於容許其在血清中僅緩慢散布之油性或乳化載具而成為長時間作用的。直腸給藥或陰道給藥之組成物為栓劑。栓劑為用以插入直腸或陰道之固體物體，其於體溫熔化或軟化而釋放一或更多藥學上或治療上具活性的成分。用於直腸栓劑之藥學上可接受的物質為升高熔點之鹼類或載具以及劑。鹼類的範例包括可可脂（可可油，theobroma oil）、甘油-明膠、聚乙二醇（carbowax）（聚氧化乙二醇）及脂肪酸之單、二或三酸甘油酯之合適混合物。可使用各種鹼之組合。提高栓劑熔點之藥劑包含鯨蠟及蠟。直腸栓劑係可藉由壓縮方法或藉由模塑來製備。結構式（I）之化合物的有效劑量至少視治療症狀的特性、給藥模式以及藥學配方而定，並且將由臨床醫師使用傳統的劑量遞增研究決定。可以預期的是每日由大約0.1至大約100 mg/kg 體重；，特別地，每日由大約0.1至大約10 mg/kg體重；更特別地，每日由大約0.1至大約5 mg/kg體重。可根據揭露於併入本文以作為參考之PCT專利公開號WO2004004632以及PCT專利公開號WO2007148158的方法製備結構式（I）之化合物。結構式（I）之化合物或其藥學上可接受之鹽類的製備之一般程序包含下列步驟：(a) 將溶解的鏡像異構上純的結構式VIA之中間產物化合物的(-)-反式鏡像異構物在路易斯酸催化劑的存在下以醋酸酐處理，以獲得溶解的結構式VIIA之乙醯化化合物，該結構式VIA為 該結構式VIIA為 (b) 在鹼類以及溶劑的存在下，將溶解的結構式VIIA之乙醯化化合物以結構式ArCOOH的酸類或結構式ArCOCl的酸氯化物或結構式(ArCO)2O的酸酐或結構式ArCOOCH3之酯類反應，其中以獲得溶解的結構式VIIIA之化合物，其中Ar為參考結構式（I）之化合物而如上所定義: (c)將該溶解的結構式VIIIA之化合物在合適的溶劑中以鹼類處理，以獲得相對應的溶解之結構式IXA的b-二酮化合物； 其中Ar為如同上述所定義的；(d) 將溶解之結構式IXA的b-二酮化合物以酸類(例如鹽酸)處理，以獲得相對應之環化的結構式XA之化合物， (e) 使結構式XA之化合物經由將其以去烷基劑於120-180 °C範圍的溫度加熱以經歷去烷基作用，以獲得結構式（I）之化合物之(+)-反式鏡像異構物，並且選擇地將實驗化合物轉變為其藥學可接受之鹽類。在步驟（a）中利用的路易斯酸催化劑可選自：BF3、Et2O、氯化鋅、氯化鋁以及氯化鈦。在步驟（b）中利用的鹼類可選自三乙胺、吡啶以及DCC-DMAP結合物（N, N’-二環己基碳二亞胺以及4-二甲基胺吡啶之結合物）。結構式VIIIA之化合物到相對應的結構式IXA的β-二酮化合物之重組稱為Baker-Venkataraman重組對本領域的技術人員將是明顯的（J. Chem. Soc., 1933, 1381以及Curr. Sci., 1933, 4, 214）。在步驟（c）中利用的鹼類可選自：六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀、氫化鈉以及氫化鉀。較佳的鹼類為六甲基二矽烷胺化鋰。在結構式IXA之化合物的去烷基作用之步驟（e）中使用的去烷基劑可選自：吡啶鹽酸鹽、三溴化硼、三氟化硼合乙醚以及三氯化鋁。較佳的去烷基劑為吡啶鹽酸鹽。結構式VIA之起始化合物的製備涉及將1-甲基-4-哌啶酮以1,3,5-三甲氧基苯之溶液在冰醋酸中反應，以生成1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，其以三氟化硼合二乙基醚、硼氫化鈉以及四氫呋喃而反應，以生成1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)哌啶-3-醇。1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)哌啶-3-醇至結構式VIA之化合物的轉變涉及將存在於1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基) 哌啶-3-醇的化合物之哌啶環上的羥基基團經由在氧親核試劑(例如三乙胺、吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉)的存在下，藉由以適合的試劑(例如對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐或五氯化磷)之處理，接著於酒精溶劑(例如異丙醇、乙醇或丙醇)中經由在氧親核試劑(例如醋酸鈉或醋酸鉀)的存在下的環縮合作用而轉變成脫離基，例如對甲苯磺醯基、甲磺醯基、三氟甲磺酸鹽或鹵化物。除了另外明確指定的情況之外，可以理解本發明可假設各種替代的變化與步驟順序。此外，不同於任何操作範例，或以其他方式指明之表示例如在說明書與申請專利範圍中使用的成分之數量的所有數字可理解為在所有範例中經由該用語「大約（about）」而被修改。因此，除了另外地指明之外，在下列說明書與附加的申請專利範圍中闡述的數字參數是可能視由本發明獲得的所需特性而改變之約略值。每個數字參數起碼並且非作為限制申請專利範圍的等同原則應用之意圖而應至少按照所報導之有效數字的數目以及經由應用普通的四捨五入技術而建構。本領域的技術人員將認出數個變化在此發明之範圍與精神內是有可能的。現將經由參考下列非限制性的範例而更詳細地描述本發明。下列範例進一步地說明本發明，但當然地，不應被解釋為以任何方式限制其範圍。
    (無)
    第1A圖描述顯示在以化合物A與化合物B處理的細胞中p53顯著的正調控（upregulation）之西方墨點法複製品。第1B圖描述顯示在以化合物A與化合物B處理的SiHa細胞中E6與E7顯著的負調控（downregulation）表現之西方墨點法複製品。第2圖描述顯示在轉錄層級以化合物A與化合物B處理的SiHa以及HeLa細胞中E6與E7表現之顯著負調控的RT-PCR複製品。第3A圖為在SiHa細胞中p53 – EGFP核轉位（nuclear translocation）之圖示。第3B圖為在HeLa細胞中p53 – EGFP核轉位之圖示。第4圖為於化合物A的給藥後在SiHa異種移植動物中腫瘤生長概況之圖示。第5圖為於化合物B的給藥後在SiHa異種移植動物中腫瘤生長概況之圖示。
    (無)
    权利要求:
    Claims (11)
    [1] 一種結構式（I）之化合物；或其一藥學上可接受之鹽類、一溶劑化物、一立體異構物或一非鏡像立體異構物； 其中Ar為一苯基基團，其為未被取代的或被1、2或3相同或不同的取代基所取代，該1、2或3相同或不同的取代基係選自：鹵素；硝基、氰基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基以及C1-C4-烷氧基；用於人類乳突病毒（HPV）關聯性癌症之治療的用途。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述用途的結構式（I）之化合物，其中Ar 為被1、2或3相同或不同的取代基所取代的一苯基基團，該1、2或3相同或不同的取代基係選自氯、溴、氟、碘、C1-C4-烷基以及三氟甲基。
    [3] 如申請專利範圍第1項或第2項所述用途的結構式（I）之化合物，其中Ar為被氯所取代之一苯基基團。
    [4] 如申請專利範圍第1項或第2項所述用途的結構式（I）之化合物，其中Ar為被氯以及三氟甲基所取代之一苯基基團。
    [5] 如申請專利範圍第1項所述用途的結構式（I）之化合物，其中結構式（I）之該化合物為以結構式（IA）表示之一(+)-反式異構物，或其一藥學上可接受之鹽類或一溶劑化物；　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 其中Ar為一苯基基團，其為未被取代的或被1、2或3相同或不同的取代基所取代，該1、2或3相同或不同的取代基係選自：鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基或C1-C4-烷氧基。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述用途的結構式（IA）之化合物，其中結構式（IA）之該化合物為(+)-反式-2-(2-氯-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥基-甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽（化合物A）。
    [7] 如申請專利範圍第5項所述用途的結構式（IA）之化合物，其中結構式（IA）之該化合物為(+)-反式-3-[2[(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥基-甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽（化合物B）。
    [8] 如申請專利範圍第1至第7項中之任一項所述用途的結構式（I）之化合物，其中該HPV關聯性癌症係選自肛門癌、陰門癌、陰道癌、陰莖癌、子宮頸癌、口咽癌、口腔癌、肺癌、非黑色素瘤皮膚癌以及結膜癌。
    [9] 如申請專利範圍第8項所述用途的結構式（I）之化合物，其中該HPV關聯性癌症為子宮頸癌。
    [10] 一種藥學組成物，包含一治療有效量之如申請專利範圍第1至第7項中任一項所述化合物、或其一藥學上可接受之鹽類、一溶劑化物、一立體異構物或一非鏡像立體異構物以及一藥學上可接受之載體；用於HPV關聯性癌症的治療之用途。
    [11] 如申請專利範圍第10項所述用途的藥學組成物，其進一步包含至少一進一步的藥學上具活性的化合物，其中該所述之藥學上具活性的化合物具有抗癌活性。
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